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科学松鼠会

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为什么我们缺乏有效的抗病毒药物?   

2013-02-01 15:16:33|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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本文作者:一起剥坚果

(本文由病毒学博士研究生Beta-Fish整理自哥伦比亚大学微生物与免疫学系教授Vincent Racaniello的病毒学课程)

如今,我们已有种类繁多的抗生素来治疗细菌感染,其中还有些属于广谱类。但如果你得了病毒性感冒,医生往往会告诉你这是自限性疾病,没有特效药,回家多喝水多休息一周就会好。事实上,人体感染病毒后往往都得靠自身的免疫系统来清除,能够通过药物治愈的病毒感染性疾病屈指可数,恐怕许多人都不禁存疑,有效的抗病毒药物为什么那么少?为什么针对不同的病毒感染要使用不同的抗病毒药物?为什么有的时候还需要联合使用多种抗病毒药物?下面就简要解释一下这些疑问:

1.毒副作用难以避免

针对于病毒生活周期每个步骤的化学物都有可能会影响到宿主细胞正常功能

病毒是一种严格的细胞寄生物,它的生活周期的每个步骤都需要涉及和利用宿主细胞的组分,因此很难找到严格特异的针对病毒而不会影响宿主细胞正常功能的化学物作为抗病毒药物。安全性问题极大地限制了抗病毒药物的研发,很多药物能够顺利的通过体外实验和动物实验,但进行到临床试验时都会因为毒性大或副作用多而被终止掉。

【弗氏小鼠白血病病毒从被感染的T淋巴细胞表面脱出。图片来源:www.nsf.gov】

2. 研究成本较高

对于科研人员来说,大多数病毒都很危险,再严密的防护下,对于病毒的操作都具有潜在的风险,因此不是每一种抗病毒药物的筛选都能够顺利的进行

从传播途径和对人体的致病力角度来看,有些病毒对于人类非常的危险,,比如通过空气传播的SARS冠状病毒,对它进行药物筛选必须要在生物安全三级以上的实验室进行,成本问题同样极大限制了抗病毒药物的研发。

3. 动物模型缺乏

在现阶段,大多数病毒还不能够被体外培养,再者,缺少合适的小动物模型,筛选系统的缺乏导致了抗病毒药物的筛选难以进行

现在,抗病毒药物往往是从成千上万的化学物库中进行大规模筛选得到的,筛选过程需要完备的条件:首先,病毒能够在体外细胞中培养,这样才能够扩增出足够的病毒进行实验,良好的细胞模型也是筛选系统的重要组成部分;其次,需要高效率、低成本的筛选系统,实验结果稳定,可靠且易于检测。最后,需要完善的小动物模型,在体外细胞水平上筛选出来的抗病毒药物需要在动物体内进行验证,这样才能进行下一步的临床试验。
现阶段,很多病毒既没有合适的细胞培养模型,也没有小动物模型,如乙型肝炎病毒(HBV);有些病毒虽然已经有了很好的体外细胞培养模型,但仍然缺乏小动物模型,如丙型肝炎病毒(HCV)。

4. 抗药性容易产生

抗病毒药物必须足够有效,对病毒复制需要达到100%的阻断,如此苛刻的要求导致很难找到合适的目标药物

这点尤为重要,针对于病毒的药物必须对病毒有100%的抑制能力,一定要足够强力和有效,这点没有妥协的余地。

抗病毒药物与其他类药物本质不同,针对于其他非感染性疾病,如哮喘,作为这些疾病的药物靶点(如酶活性)有时候仅被部分抑制即可发挥很好的疗效,但这针对于病毒并不适用。如果仅部分阻断病毒的复制,就会允许残存病毒增殖,这是病毒获得抗药性的绝佳途径。病毒在具有药物压力的条件下复制增殖会很容易产生针对于抗病毒药物的突变,具有抗性的病毒会被药物筛选出来。有时即便一种抗病毒药物能够达到100%的抑制病毒能力,但还是无法避免抗药性病毒的产生,这时候就需要进行联合用药,联合两种以上的药物同时使用可以极大程度的减少病毒抗药性的出现。

在这点上还需补充强调一下,通常抗病毒治疗过程需要严格的控制服药剂量,频率和时间,如艾滋病的治疗,疾控中心会有专门的监督员每天定时的监督病人服药,而且一定要当面看着病人把药物咽下,这样做的重要原因就是为了防止病毒出现抗药性。

下面是一张在进行药物治疗后,病毒数量随时间变化的曲线图,说明了抗病毒药物使用剂量与病毒载量之间的关系。如图所示,只有在最佳剂量的时候,抗病毒药物才能100%的阻断病毒复制,病毒不能够复制就不会产生可能对药物有抵抗性的突变体;较低剂量和中间剂量在初期抑制病毒复制,但是不足以抑制所有病毒,残存病毒不断复制增殖,后期就会出现抗药性。

所以,找到一种抗病毒药物的最佳剂量非常重要,这也是筛选抗病毒药物时在细胞,动物和人体进行实验的首要任务。基于此,也提醒所有进行抗病毒药物治疗的患者,一定要遵医嘱按时按量的服用药物!


【用药物后,病毒数量随时间变化的曲线图。图片来源:Vincent Racaniello教授病毒学课程】

最后还有一点,病毒种类繁多,共性少,因此,很难找到广谱的抗病毒药物。

如上所述,正因为很多限制因素的存在,找到同时满足安全性和有效性的抗病毒药物非常之难,不难想象,找到广谱的抗病毒药物更是难上加难。在短时间内,我们还无法做到像治疗细菌感染一样,不但有多种抗生素可选,甚至能在还未确定感染细菌种类的时候即可使用广谱抗生素进行治疗干预。

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